近日，《自然-代謝》（Nature Metabolism）在線發表了中國科學院分子植物科學卓越創新中心姜衛紅研究組等撰寫的研究論文（Inactivation of the antidiabetic drug acarbose by human intestinal microbial-mediated degradation）。該研究發現了腸道微生物介導的藥物分解代謝途徑及關鍵酶，揭示了糖尿病一線藥物阿卡波糖降解及耐藥的新機制。
腸道微生物與人類協同代謝，在食物和藥物的轉化、修飾、降解及利用的過程中扮演著重要角色，是精準醫療中需要考慮的關鍵因素。阿卡波糖是治療II型糖尿?。═2DM）的一線藥物。它具有偽四糖結構，可作為α-葡萄糖苷酶的抑制劑而降低患者的血糖水平。然而，該藥物臨床效果個體差異較大，部分患者在長期使用后出現嚴重耐藥。它的潛在機理特別是腸道微生物的作用，有待闡明。
姜衛紅研究組與鄭州大學第一附屬醫院等合作，通過對臨床樣本的分析并利用微生物富集培養方法，確定了阿卡波糖耐藥與腸道菌群之間的關聯，并分離得到代謝阿卡波糖的主要腸道菌株Klebsiella grimontii TD1。進一步的宏基因組分析發現，阿卡波糖響應較弱的患者腸道中該菌的豐度較高，且隨著用藥時間的延長其豐度有誘導上升的趨勢。動物實驗表明，K. grimontii TD1能夠大幅削弱阿卡波糖在T2DM模型小鼠體內的降糖效果。進一步，該研究組通過誘導富集表達譜和蛋白質譜分析等方法，在該菌中發現并鑒定了一種未報道的可代謝阿卡波糖的糖苷酶，命名為Apg（acarbose-preferred glucosidase）。該酶可將阿卡波糖降解為含有三環和二環結構的小分子產物，而使其喪失藥物功能。
此外，研究組通過結構模擬闡釋了Apg的關鍵功能基團和催化阿卡波糖降解的潛在分子機制。種系發育分析顯示，Apg及其同源基因廣泛存在于腸道微生物尤其是克雷伯氏菌屬。這表明腸道細菌代謝引起的阿卡波糖耐藥風險在人群中普遍存在。這種“誘導降解失活”機制可能是導致非抗生素耐藥的主要原因之一。對于阿卡波糖低響應的患者，可考慮通過調節腸道微生態或靶向干預代謝酶的策略來減少耐藥現象的發生。
研究工作得到國家自然科學基金的支持。揚州大學與臨港實驗室的科研人員參與研究。
實驗結果圖
