隨著藥品審評審批制度改革的不斷深入推進，為進一步優化審評審批流程，《藥品注冊管理辦法》（國家市場監督管理總局令第 27號）（以下簡稱新版《注冊管理辦法》）實施以來，提出了審評、核查、檢驗“并聯”的要求，明確了注冊核查、檢驗的啟動和完成的時間節點，為審評審批總時限可預期提供保證；旨在建立符合審評審批改革的注冊檢驗啟動工作流程和程序，提升啟動注冊檢驗的質量和效率，從而完善以審評為主導，檢驗、核查為支撐的科學監管流程。本文系統介紹了現階段注冊檢驗啟動的工作要求以及實施情況，并且基于實際中發現的問題從前置注冊檢驗的范圍及流程、注冊審評階段注冊檢驗啟動工作規范與程序、藥品注冊申請人（以下簡稱“申請人”）主體責任的落實等方面進行了分析與討論，為進一步加快實現注冊檢驗流程規范化、優化審評與檢驗銜接工作程序、加強問題溝通、提高工作效率等方面提供可行性參考，同時起到對行業加強指導的作用。
1、注冊檢驗啟動的政策變化歷程
《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發[2015]44 號）、《中共中央辦公廳國務院辦公廳關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）明確提出了加快上市審評審批，促進藥品創新和仿制藥發展，提高創新藥上市審批效率，科學簡化審批程序的改革要求。隨著審評審批制度改革的進一步推進，2007年版《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）（以下簡稱2007版《注冊管理辦法》）提出的審評與檢驗為“串聯”，該模式已不再適用于核查檢驗啟動工作。2017年發布《總局關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100號）提出，報送一致性評價時由申請人所屬技術部門或委托藥品檢驗機構復核檢驗報告。在受理主體、核查主體與啟動核查、檢驗理念的調整下，《總局關于調整藥品注冊受理工作的公告》（2017年第134號，以下簡稱134號公告）提出，基于審評需要啟動注冊檢驗，應由檢查機構送至相應的藥品檢驗機構進行注冊檢驗。2018年5月，國家藥品監督管理局聯合國家衛生健康委員會發布了《關于優化藥品注冊審評審批有關事宜的公告》（2018年第23號）提出了基于產品安全性風險控制需要開展藥品檢驗工作，對于藥品臨床試驗階段臨床用樣品的檢驗，藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）經評估認為需要檢驗的，提出檢驗要求，通知申請人在規定時間內自行或委托檢驗機構對臨床試驗樣品出具檢驗報告。
與此同時，為進一步落實134號公告中關于基于審評需要啟動注冊檢驗要求，規范藥品注冊過程中檢查檢驗的啟動與協調工作、提升工作效率，藥審中心開始探索“審評與檢驗的并聯程序”，提出了對于各藥品注冊申請事項根據審評需要在受理時、審評中提出注冊檢驗要求，并且藥品檢驗機構可按照企業申報的質量標準完成注冊檢驗。
2020年7月1日，新版《注冊管理辦法》提出，由藥審中心制定藥品注冊檢驗啟動的原則、程序、時限等要求；由中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）制定藥品注冊申請受理前提出藥品注冊檢驗的具體工作程序和要求，以及藥品注冊檢驗技術要求和規范。中檢院于2020年7月1日發布了《藥品注冊檢驗工作程序和技術要求規范（試行）》（2020年版）及有關事項的通告（以下簡稱《工作規范》），規定前置注冊檢驗的適用范圍，規范藥品注冊檢驗工作程序，明確注冊檢驗的申請、抽樣、送樣等技術要求。
2021年12月，藥審中心發布了《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》的通告（國家藥監局藥品審評中心2021年第54號通告）（以下簡稱《啟動工作程序》），進一步規范藥品注冊核查與注冊檢驗啟動工作，明確了注冊檢驗啟動原則和工作程序。
2、藥品注冊檢驗啟動工作要求
《啟動工作程序》明確了注冊檢驗啟動的總體原則，根據注冊檢驗啟動時間節點的不同，將注冊檢驗分為前置注冊檢驗，受理時啟動的注冊檢驗以及審評中啟動的注冊檢驗三種情形，并對具體情形的適用范圍進行了說明，且明確了中藥、化學藥和生物制品的檢驗批次的基本要求等。
2.1 前置注冊檢驗
根據《工作規范》，現階段前置注冊檢驗適用范圍為藥品上市許可申請，補充申請暫無前置注冊檢驗。注冊檢驗對檢驗機構的選擇按照擬申報上市許可申請的注冊分類，按照新版《注冊管理辦法》中第五十三條規定，創新藥、改良型新藥（中藥除外）、生物制品、放射性藥品和按照藥品管理的體外診斷試劑、國家藥品監督管理局規定的其他藥品、境外生產藥品的藥品注冊檢驗由中檢院組織口岸藥品檢驗機構實施；其他藥品的注冊檢驗，由申請人或生產企業所在省級藥品檢驗機構承擔，申請人可自行選擇申請人或生產企業所在省級藥品檢驗機構。
2.2 受理時啟動的注冊檢驗
受理時啟動的注冊檢驗包括未進行前置注冊檢驗的上市許可申請以及需要檢驗的補充申請（含一致性評價）。對于上市許可申請納入注冊檢驗的情形，根據中藥、化學藥、生物制品不同特性制定不同的檢驗要求，提出了不同的注冊檢驗批次要求：中藥和化學藥的注冊檢驗批次為商業規模生產的三批樣品，生物制品的注冊檢驗批次為商業化規模連續生產的三批樣品。
需要檢驗的補充申請，根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》、《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》及《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中確定的重大變更補充申請事項中需注冊檢驗的情形進行補充申請。也規定了經審評基于風險評估確定需要注冊檢驗的情形及注冊檢驗要求。其中一致性評價，除申請豁免一致性評價的品種外，原則上均需進行注冊檢驗。
2.3 審評中啟動的注冊檢驗
對于上市許可申請及補充申請審評中基于風險需提出質量標準單項復核或部分項目復核的；以及藥品檢驗機構出具的復核意見中存在不出具注冊檢驗結論的情形的，經審評評估需按照修訂后質量標準再次進行標準復核的，需要審評中啟動注冊檢驗任務通過補充資料通知或根據審評需要以開具注冊檢驗通知書的形式提出注冊檢驗要求通知申請人，完成注冊檢驗任務的啟動工作。由申請人按照《注冊管理辦法》要求，向相應藥品檢驗機構申請注冊檢驗。
2.4 注冊檢驗報告的接收
對于前置注冊檢驗相應注冊檢驗報告、復核意見等資料的接收分為兩種情形，在受理時已完成注冊檢驗任務的，需提供已前置注冊檢驗憑證，同受理資料一并接收；在受理后完成注冊檢驗任務的，藥審中心依據申請人提交的受理通知書復印件按照接收注冊檢驗報告的相關程序予以接收。
在受理時和審評中啟動的注冊檢驗，藥品檢驗機構在完成注冊檢驗工作后，將注冊檢驗報告、復核意見以及申請人提交的檢驗用質量標準等資料一并送至藥審中心，藥審中心按照接收注冊檢驗報告的相關程序予以接收。
3、現階段注冊檢驗工作面臨的挑戰及相關建議
3.1 加強落實申請人主體責任
3.1.1 受理前做好注冊檢驗的準備
現階段實際工作中存在未按照《工作規范》注冊檢驗要求執行的情況，如無法在規定時間提供檢驗樣品、檢驗用樣品在送檢時已過效期、未按照藥品檢驗機構要求提供樣品或材料，以及不能在規定時間送樣造成樣品被拒收等情況，申請人在啟動注冊檢驗中出現的各種問題，均表現出其未能在申報上市許可申請時做好注冊檢驗的準備。
按照《注冊管理辦法》要求，申請人需在完成支持藥品上市的藥學相關研究，藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業規模生產工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后，提出藥品上市許可申請。建議申請人在擬申報注冊申請前綜合評估樣品的狀態（如效期等）、抽樣/送樣周期等，保證在品種注冊審評時限內能夠滿足注冊檢驗的要求。另外，對于藥品上市許可申請，包括原料藥的上市許可申請，申請人申請注冊檢驗時間節點在不拘于上市許可申請受理時，可根據注冊檢驗相關材料的準備情況，在受理前向相應藥品檢驗機構申請，啟動注冊檢驗工作。申請人可通過合理規劃注冊檢驗提出的時間節點，避免后續因注冊檢驗的基本要求不符合導致注冊申請無法在規定時限完成審評工作的情況發生。
3.1.2 提高注冊檢驗用質量標準的質量
藥品技術審評與注冊檢驗“并聯”后，對申請人提供的檢驗用質量標準提出了更高要求。因申請人提交的檢驗用質量標準存在檢驗項目方法不合理、檢驗項目應定入而未定入的、格式不符合中國藥典格式等各種不符合注冊檢驗要求的情形。按照《工作規范》要求，2020年7月1日之后受理的藥品注冊檢驗申請，需要進行注冊標準復核的，藥檢機構僅對藥品注冊標準申報稿提出修改建議，不再對藥品注冊標準申報稿進行修改。在此前提下，藥品檢驗機構按照申請人提交的質量標準進行注冊檢驗，就會出現無法出具注冊檢驗結論或出具不符合規定結論的情形。后續藥品審評機構經綜合評估后，會再次要求申請人按照標準復核意見進行完善和補充，再次對修訂后的項目進行單項或部分項目復核，導致注冊申請無法按照預期審評時限完成審評工作。
針對上述情況，申請人需改變既往依賴藥品檢驗機構在注冊檢驗過程中修訂完善質量標準的理念。建議申請人在提交注冊申請前應確認其標準中設定項目的科學性、檢驗方法的可行性、質控指標的合理性，做好產品質量和安全風險評估，充分落實申請人的主體責任、監管責任，從而減少藥品檢驗機構按照申請人提交的質量標準進行注冊檢驗后出現無法出具注冊檢驗結論或出具不符合規定結論的情形。
3.1.3 加強溝通銜接工作
對于創新藥因特殊情況，例如樣品批次不滿足3批、產品即將過期等不能滿足檢驗要求的情形以及質量標準可行性、指標合理性等存在的技術問題，建議申請人根據品種特性，在準備上市許可申請前評估是否符合藥品審評機構與藥品檢驗機構關于注冊檢驗的要求。若有必要，在上市前的藥物研發與技術審評溝通交流會一并提出注冊檢驗相關問題，藥品檢驗機構也可視需要參加相應品種溝通交流會，將影響注冊檢驗順利開展的問題在上市許可申請前解決，從而保證上市許可申請能夠按時限審評。
3.2 前置注冊檢驗范圍及流程
現有工作規范前置注冊檢驗情形僅是按照《注冊管理辦法》關于藥品制劑的注冊分類，但是對于原料藥的前置注冊檢驗情形未進行規定。根據《總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號）規定，有關企業或者單位可通過登記平臺按公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號，待關聯藥品制劑提出注冊申請后一并審評。后續《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》（2019年第56號）規定，仿制境內已上市藥品制劑所用的原料藥，可以進行單獨審評審批。因《注冊管理辦法》并未對原料藥進行注冊分類，《工作規范》規定的中檢院與省級藥品檢驗機構的注冊檢驗任務分工是按照制劑的注冊分類進行分配，但對于原料藥無法完全參照制劑的注冊分類進行前置注冊檢驗送檢，因此，建議可以考慮細化上市許可申請中原料藥的前置注冊檢驗的情形，進一步明確與制劑關聯審評原料藥的上市許可申請的前置注冊檢驗申請程序和要求。
3.3 注冊審評階段注冊檢驗啟動情形和流程
3.3.1 細化啟動注冊檢驗要求
現階段受理時啟動注冊檢驗的上市許可申請，規定了注冊檢驗的基本要求和原則性要求，但在注冊檢驗啟動時，對于特殊品種，例如放射性藥品，鑒于放射性藥品的有效期問題；罕見病藥品因生產量較低，無法滿足注冊檢驗3批的一般要求問題；境外與制劑一同申報的原料藥的注冊檢驗；同品種多規格樣品的抽樣批次等還需進一步細化，對特殊情形的要求需在相應的注冊檢驗通知書中進行規定。另外，對于補充申請納入注冊檢驗的情形，考慮在現有工作的基礎上，需進一步明確需注冊檢驗的不同申請事項及相應的注冊檢驗要求。根據補充申請的特點，細化注冊檢驗要求，不涉及標準復核僅涉及樣品檢驗的注冊申請無需標準復核；涉及質量標準部分項目變更僅對變更項目進行質量標準復核。
3.3.2 規范審評中啟動注冊檢驗情形及標準
審評中需啟動注冊檢驗的藥品注冊申請，對已完成前置或受理時啟動注冊檢驗的品種，審評中不再進行全項檢驗，基于風險提出質量標準單項復核或部分項目復核；對由于申請人提交的注冊檢驗用質量標準存在某一項或某幾項的檢驗項目的科學性、方法的可行性、指標的合理性存在較大問題，導致部分項目無法出具注冊檢驗結論的，以及其他經審評需要注冊檢驗的情形，根據藥學相關研究評估對需要注冊檢驗的項目啟動單項或部分項目復核。
3.4 建立審評機構和藥品檢驗機構的溝通銜接程序
《啟動工作程序》明確了藥審中心與中檢院建立審評與檢驗的工作銜接機制和定期溝通交流機制，但未明確藥審中心和藥品檢驗機構銜接過程中的相關職責。在新注冊檢驗模式的調整下，藥審中心和藥品檢驗機構存在的一系列溝通協調問題亟待解決。因此，需要建立藥品審評機構與各藥品檢驗機構溝通銜接工作程序，搭建信息交互平臺，加強信息溝通，提高效率，進一步細化落實《注冊管理辦法》中關于藥品審評機構和各藥品檢驗機構的相關職責要求，完善藥品審評機構與藥品檢驗機構的銜接工作程序，確定共性問題的處理原則，做到有問題及時溝通和解決。
4、結語
在新版《注冊管理辦法》注冊檢驗程序由以往的“串聯”轉變為“并聯”的模式調整下，一方面，申請人應切實落實主體責任，按照相關技術要求提供符合申報的質量標準以及其他注冊檢驗用相關材料，保證注冊檢驗工作順利有序開展，從而提高藥品注冊申請審評效率和審評時限的可預期性。另一方面，藥品監管機構應進一步規范注冊檢驗啟動的情形、優化藥品注冊檢驗啟動流程，完善藥品技術審評與注冊檢驗銜接程序，建立藥品審評機構與藥品檢驗機構的溝通機制，更好地服務申請人。
